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19

2024

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常见细胞癌症模型及细胞株介绍(第2期)

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胰腺癌Pancreatic cancer

胰腺癌(pancreaticcancer)是一种较为常见的消化系统肿瘤,恶性程度极高。胰腺癌半数以上位于胰头,约90%是起源于腺管上皮的管腺癌。胰腺癌确诊后的五年生存率约10%,是预后最差的恶性肿瘤之一。近几十年来,随着经济水平和社会的发展,中国的胰腺癌发病率呈现逐年上升的趋势。手术切除和综合治疗是胰腺癌最主要治疗方法。但大多数胰腺癌患者发现时已失去了手术机会。目前,治疗不可切除的局部晚期或转移性胰腺癌的常用化疗药物包括:吉西他滨、白蛋白结合型紫杉醇、5‑FU/LV、顺铂、奥沙利铂、伊立替康、替吉奥、卡培他滨;靶向药物包括厄洛替尼、依维莫司、舒尼替尼等。

常用部分胰腺癌细胞株

PANC-1(BC-C-HU-041):来源于一位56岁女性患者原位胰头癌,该来源胰头癌有转移至胰周淋巴结,分泌较高水平的血管内皮生长因子,属于 KRAS、TP53和p16基因突变胰腺癌。

MIA PaCa-2(BC-C-HU-053):来源于一位65岁男性患者胰尾原位癌,该来源胰尾癌有浸润至主动脉周围,属于KRAS基因突变胰腺癌。

Capan-2(BC-C-HU-092):来源于一位56岁男性患者原位胰头癌,该来源胰头癌有浸润至十二指肠壁远端,CDKN2A基因突变胰腺癌。

BxPC-3:来源于一位61岁女性患者原位胰体癌,该来源胰体癌无转移,分泌CEA、CA199黏蛋白,属于KRAS野生型胰腺癌。

Capan-1:来源于一位40岁男性患者胰头癌肝脏转移灶,该来源胰头癌有转移至区域淋巴结及肝脏,侵袭能力较PANC-1弱(比BxPC-3强),属于KRAS、TP53、CDKN2A和DPC4/SMAD4基因突变胰腺癌。

AsPC-1:来源于一位62岁女性患者胰头癌转移至腹水灶,该来源胰头癌癌有转移至腹部及腹水,分泌粘液蛋白及CEA等,属于KRAS、TP53、CDKN2A和DPC4/SMAD4基因突变胰腺癌。

CFPAC-1:来源于26岁一位男性患者胰头癌肝脏转移灶,该来源胰头癌有广泛转移至肝脏,属于CFTR基因突变胰腺癌。

常见胰腺癌模型

胰腺癌研究中常用的动物模型主要包括化学物质诱导胰腺癌动物模型、基因工程胰腺癌小鼠模型和胰腺癌移植模型。

Ø 化学物质诱导胰腺癌动物模型

根据接种部位主要分为皮下和原位移植模型,在模型中需要选择正确的肺癌细胞株并根据实验目的选择正确的荷瘤模型,如皮下荷瘤主要用于单独研究肿瘤生长情况,而原位荷瘤则是将肿瘤细胞通过注射等方式移植到模式动物肺部构建的模型中。

该模型是利用化学物质诱导动物产生胰腺癌,如利用Azaserine, HPOP, DMBA,NNK或4HAQO 诱导大鼠产生胰腺癌,利用DMBA或MNU诱导小鼠产生胰腺癌等。其对评价环境因素、饮食等在胰腺癌产生方面具有重要的作用,但由于致癌物质对其他组织的影响,限制了其在胰腺癌分子遗传学等方面的研究应用。

Ø 胰腺癌移植模型

胰腺癌移植瘤模型主要分为三种:同源小鼠移植瘤模型(Syngeneic model)、人肿瘤细胞株异种移植模型(CDX)、患者来源的肿瘤异种移植模型(PDX)。

同源小鼠移植瘤模型

同源小鼠移植瘤模型是指鼠源性肿瘤接种到免疫力正常的小鼠体内构建的模型。将Pan02鼠源性胰腺癌细胞接种到C57小鼠体内形成的移植瘤是最常见的胰腺癌同源肿瘤模型。由于受体小鼠拥有完整的鼠源免疫系统,且该免疫系统与同种移植肿瘤组织相容,能最大化模拟肿瘤微环境的真实生活情况,但缺点是移植的组织可能无法完全代表临床情况下人类肿瘤的复杂性。常用于免疫疗法药物的评估。

CDX模型

CDX模型是指将人源肿瘤细胞株接种于免疫缺陷小鼠构建的肿瘤移植模型。接种部位主要是皮下接种和原位接种。皮下接种荷瘤小鼠模型耗时短、费用低、操作简单,但很少出现转移。原位接种荷瘤小鼠模型肿瘤生长微环境与现实更相似,但操作更复杂且易出现转移。常见的胰腺癌细胞株CDX模型有PANC-1、Capan-1、AsPC-1、BxPC-3、Capan-2、MIA PaCa-2、SW-1990和CFPAC-1等。

PDX模型

胰腺癌PDX模型是将患者来源的胰腺癌接种于免疫缺陷小鼠体内构成的模型。该模型保留了原发肿瘤的细胞和组织病理学结构,基因组和基因表达谱也很大程度被保留,对临床疗效的可预测性达到80%以上,是目前公认的准确性最高的肿瘤学研究模型。但由于PDX模型构建成本高,患者的癌组织或细胞不易获得,成瘤时间长,成瘤率低等原因,因此PDX模型特别珍贵。南昌乐悠生物科技有限公司已成功构建了8例胰腺癌PDX,为胰腺癌的研究及抗癌药物评价提供了有效工具。

Ø 基因工程胰腺癌小鼠模型

胰腺癌基因工程小鼠模型是利用基因编辑技术,在基因组水平改造小鼠基因的表达,模拟胰腺癌的发生,如KPC、KPPF小鼠。该模型操作复杂,费用较高。KPC小鼠包含了KRAS和TP53基因突变,是目前成功建立的一种胰腺导管腺癌模型小鼠。新生KPC小鼠的胰腺是正常的,没有肿瘤细胞。8至10周龄时,KPC小鼠在胰腺内出现前体病变或胰腺上皮内瘤变(PanIN);16周大时,大多数KPC小鼠已经发展出局部侵入性胰腺导管腺癌(PDAC),并伴有密集的促纤维增生反应。在80%的KPC小鼠中可以观察到转移,主要是在肝脏和肺中,这些部位在人类中也是最常见的。KPC小鼠中位生存期约为5个月,而在12个月时的死亡率为100%。

脑胶质瘤

Gliomatosis cerebri

脑胶质瘤(Gliomatosis cerebri)是起源于脑神经胶质细胞肿瘤,占所有原发性中枢肿瘤的40%-60%,是最常见的原发性颅脑肿瘤。WHO中枢神经系统肿瘤分类将脑胶质瘤分为1~4级。1、2级为低级别脑胶质瘤;3、4级为高级别脑胶质瘤。低级别胶质瘤分化良好,预后相对较好,主要指弥漫性星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和少突星形细胞瘤等;高级别胶质瘤低分化,恶性程度高,预后较差,主要指间变性星形细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤、胶质母细胞瘤和弥漫性中线胶质瘤。脑胶质细胞瘤的治疗根据恶性程度及其他个体情况不同而不同,主要有手术切除、放射治疗、药物治疗和电场治疗等。

临床上,根据胶质瘤肿瘤细胞与正常细胞的相似程度,对胶质瘤的形态学进行划分,分为星形细胞瘤、少枝细胞瘤、室管膜细胞瘤和混合胶质瘤。其中,星形细胞瘤与星形细胞极其相似,少枝细胞瘤与少枝细胞相似。混合胶质瘤是混合了多种类型的胶质细胞,例如少枝-星形细胞瘤是混合了星形胶质细胞和少枝胶质细胞。

常用部分脑胶质瘤细胞株

U251人胶质瘤细胞(BC-C-HU-029):来源于一名75岁多形性恶性胶质母细胞瘤患者,其迁移和侵袭能力较U87差,其中FLNC、PDLIM1、TPM4、MYH10、PSIP1、SYNM、SLC9A3R2 在U251上高表达,FAP表达程度低,是基因编辑领域的热门细胞系。

LN229 人胶质瘤细胞(BC-C-HU-122):来源于人脑星形胶质母细胞

U118MG:来源于一名50岁白人男性恶性Ⅳ胶质细胞瘤,抗原表达RH阳性、HLA Aw24、A28、B12、Bw47。

SHG-44:SHG-44胶质瘤细胞来源于人额叶星形细胞瘤,属于Ⅱ-Ⅲ级的胶质瘤细胞。体外传代培养,生长良好,镜下细胞呈星形和梭形,含有胶质纤维和微丝。一般移植于裸鼠颅内尾状核。

胶质瘤常见动物模型

肿瘤模型对研究肿瘤生长的生物学过程和抗肿瘤治疗药物的研发非常重要。国内外建立癌动物模型的报道有很多,大体可以分为诱导模型、脑胶质瘤移植瘤模型、基因工程小鼠模型(GEMM)

Ø 诱导模型

诱导模型的方法有化学诱发和病毒诱发两种,化学诱导模型可以利用甲基胆蒽、烷化剂等致瘤物质制成丸剂植入小鼠脑内诱发脑胶质瘤,其中甲基亚硝基脲和乙基亚硝基脲有较高的诱发成功率;病毒诱导模型将病毒注入脑内诱发产生瘤体,常用的有劳斯肉瘤病毒和腺病毒,诱导模型优点在于可以比较好的复制脑胶质瘤的发生过程,缺点在于诱发率成瘤低。

Ø 脑胶质瘤移植瘤模型

胰腺癌移植瘤模型主要分为三种:同源小鼠移植瘤模型(Syngeneic model)、人肿瘤细胞株异种移植模型(CDX)、患者来源的肿瘤异种移植模型(PDX)。

同源肿瘤移植模型

同源肿瘤移植模型,是指同品系动物来源的肿瘤细胞接种到免疫力正常的动物体内形成的移植瘤,比如将大鼠胶质瘤C6或者9L细胞注射到同源大鼠体内形成的移植瘤。由于受体大鼠拥有完整的鼠源免疫系统,且该免疫系统与同种移植肿瘤组织相容,能最大化模拟肿瘤微环境的真实生活情况,但缺点是移植的组织可能无法完全代表临床情况下人类肿瘤的复杂性。常用于免疫疗法药物的评估。

CDX模型

脑胶质瘤PDX模型是将患者来源的脑胶质瘤肿瘤组织接种于免疫缺陷小鼠体内构成的模型。该模型保留了原发肿瘤的细胞和组织病理学结构,基因组和基因表达谱也很大程度被保留,对临床疗效的可预测性达到80%以上,是目前公认的准确性最高的肿瘤学研究模型。但由于PDX模型构建成本高,患者的癌组织或细胞不易获得,成瘤时间长,成瘤率低等原因,因此PDX模型特别珍贵。南昌乐悠生物科技有限公司已成功构建了1例脑胶质瘤PDX,为肿瘤基础研究及抗癌药物临床前药效评价提供了有效工具。

PDX模型

胰腺癌PDX模型是将患者来源的胰腺癌接种于免疫缺陷小鼠体内构成的模型。该模型保留了原发肿瘤的细胞和组织病理学结构,基因组和基因表达谱也很大程度被保留,对临床疗效的可预测性达到80%以上,是目前公认的准确性最高的肿瘤学研究模型。但由于PDX模型构建成本高,患者的癌组织或细胞不易获得,成瘤时间长,成瘤率低等原因,因此PDX模型特别珍贵。南昌乐悠生物科技有限公司已成功构建了8例胰腺癌PDX,为胰腺癌的研究及抗癌药物评价提供了有效工具。

Ø 基因工程小鼠模型(GEMM)

在基因工程小鼠模型(GEMM)中,在小鼠模型的生殖系(敲除、敲入、转基因模型)或体细胞(通过病毒介导的基因传递)中引入在人类肿瘤中识别的特定基因改变,以产生新发肿瘤。例如通过慢病毒载体介导Ras的表达或Akt的激活, 它们的表达受到 Cre 重组酶的控制, 将病毒注入 GFAP-Cre 基因小鼠海马区或脑室下区(sub-ventricular zone, SVZ),可导致多形性胶质母细胞瘤(GBM) 的发生。还可以通过腺病毒载体 GFAP-Cre 系统灭活 Rb、p53 和(或)pTen 基因在 GFAP 表达的胶质细胞中表达, 建立胶质瘤的小鼠模型。

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